Dor e Genética


Histórico

Desde a antiguidade é sabido que características de organismos são preservados através de sucessivas gerações. Dentre as espécies características variáveis como altura a cores dos olhos evidência que os filhos “puxam” seus pais, para deleite de um ou ambos progenitores. Isto é hereditariedade. Por milhares de anos agricultores exploram esse fato por escolher determinadas características, tais como tamanho dos grãos ou o rendimento de leite, para selecionar o plantio ou o rebanho. O sucesso de tal escolha se baseia no fato que a geração se assemelha aos genitores. Darwin incorporou o fenômeno de hereditariedade em sua teoria da evolução, mas foi com experimentos feitos com ervilhas pelo monge austríaco Gregor Mendel que formaram as bases para a primeira descrição formal dos mecanismos da hereditariedade 1.

Experimentos de Mendel demonstraram que os pais passsam elementos da hereditariedade , chamados de genes, para seus filhos. Muitos genes existem em uma variedade de formas, ou alelos. Para cada gene os alelos fornecidos pelos pais podem ser o mesmo ou podem diferir. A combinação de alelos herdados pela prole determina seus traços. Quando uma particular característica difere entre os dois pais, a expressão da característica no filho dependerá da relação de dominância dos alelos fornecidos pelos pais. A herança de uma característica (altura) é inteiramente distinta da herança de outra (cor dos olhos). A descoberta principal de Mendel foi que existe uma direta expressão na prole das diferentes variações que são transmitidas dos pais 1

Lei de Mendel adiantou um longo caminho para explicar a variabilidade entre indivíduos, mas cientistas logo perceberam que está lei funciona melhor para características qualitativas (traços mendelianos) que para quantitativas. Isto é, se a superfície da ervilha é lisa ou rugosa, a lei mendeliana permite prever com base nas plantas parentais como será a característica de uma nova colheita. Mas se a característica apresenta contínua variação como produção de leite em vacas, a herança pode não ser bem explicada pela teoria mendeliana. Trabalho de Fisher (1918) e de outros sobre genética quantitativa elaborada sobre a lei de Mendel elucida que os traços podem ser determinados não só pelos alelos de um gene mas também pela interação de vários genes 2. Por vários anos muitos progressos ocorreram na descrição de herança de características em populações e família. Esse trabalho rendeu importante conceitos tais como dominância, ligação, mutação, epistase, pleitropia e expressão variável ou penetrância. Mas apenas no meio de século XX em 1953 com a descoberta da estrutura tridimensional da molécula genética, ácido desoxirribonucléico (DNA) feita por Watson e Crick ocorreu a real revolução no entendimento da herança. Essa descoberta inaugura a era da genética molecular3.

Conceitos GeraisConceitos Gerais?

O DNA contem uma grande, mas finito números de receitas individuais para produzir proteínas, na forma de cadeias de nucleotídeos – adenina (A), timidina (T), guanina (G) e Citosina (C). Cada uma dessas receitas é um gene, que é transcrito do DNA em RNA mensageiro (RNAm). O RNAm deixa o núcleo da célula e interage com o ribossomo no citoplasma para preparar a protéina especifica decodificada pelo gene em particular. Proteínas são grandes moléculas feitas de cadeias de aminoácidos dobradas em estruturas tridimensionais que determinam sua função. As proteínas não formam apenas componentes estruturais dos tecidos biológicos, mas também desempenham funções chaves no organismo, como catalizar reações químicas, transportar moléculas através de barreiras lipídicas, receber sinais moleculares e até mesmo afetar a leitura do DNA. Frequentemente, Diversas proteínas, codificadas por vários genes, combinam para formar uma única entidade funcional. Uma vez construídas as proteínas são transportadas para uma determinada parte da célula, onde elas funcionam por um período de tempo até elas serem removidas e substituídas.

Embora todas as células nucleadas do copo contenha precisamente a mesma seqüência de DNA ou genoma, a maneira com que os genes são transcritos e traduzidos em proteínas e com que velocidade e quantidade é o que distingue uma célula de outra. Embora os traços biológicos sejam programados pelo genoma, é o conjunto de proteínas (proteoma) o responsável por como os organismos trabalham, determinam sua aparência, comportamento, percepção e cognição. Variabilidade genética herdada, na forma de diferentes seqüências de DNA em diferentes indivíduos determinam traços biológicos via proteoma. Fatores ambientais não podem alterar o genoma; apenas mutação de DNA o fazem. Mas fatores ambientais, são perfeitamente capazes de alterar a transcrição dos genes e a tradução protéica e consequentemente afetar o fenótipo. Logo, genética e meio ambiente colaboram para produzir a diversidade biológica que nos cerca.

Avanços técnicos em biologia molecular traz rápida aceleração do conhecimento genético. Alguns exemplos como a habilidade de clonar e sequenciar regiões específicas do DNA (Sanger 1977)4; a reação de polimerase em cadeia (PCR), que permite ilimitada amplificação de seqüência de DNA (Mullis e Faloona 1987)5; e “oligonucleotideo arrays” , que permite avaliar a expressão de milhares de genes simultaneamente (Schena 1995)6. No tempo da escrita desse artigo mais avanços estão ocorrendo. Após 50 anos da descoberta da estrutura do DNA, o genoma humano inteiro foi sequenciado (2001 Lander e Venter, causando júbilo e preocupação7.

Técnicas Genética e Dor

A maioria das pesquisas em genética da dor objetiva estudar o aspecto genético do mecanismo da dor . Quais genes que participam no processamento dos sinais da dor? A percepção da dor muda se um particular gene é ativado ou inativado. Disciplinas biológicas convencionais como farmacologia e neurofisiologia medem ou manipulam a atividade celular por agir sobre proteínas e outras moléculas. O advento da genética possibilita experimentos similares pela manipulação de genes ou sua expressão. Podemos medir a expressão de genes em determinados tecidos na presença ou ausência de dor, induzir hiperexpressão de certos genes, bloquear a expressão de genes e até mesmo deletar (knock out) genes do genoma. Embora a técnicas genéticas em muitos casos simplesmente substitui as técnicas farmacológicas análogas, elas combinam duas importantes vantagens: seletividade e padronização.

A seletividade pode ser exemplificada pelo método de knock out , se um dado gene sofre o processo de “knock out” ele é completamente deletado e apenas ele sofre essa imobilização. Dessa maneira, também esse método permite a padronização da pesquisa, podendo ser aplicado a qualquer momento. Para estudar determinada proteína é necessário o desenvolvimento de ligantes farmacológicos específicos aquela proteína. Tais compostos devem precisamente se amoldar ao tamanho, forma, distribuição de carga e localização, parâmetros frequentemente difíceis de conhecer. Por contraste, virtualmente todos genes identificados podem ser medidos, visualizados, bloqueados ou hiperexpressos usando técnicas padronizadas e confiáveis.

Alguns mecanismos genéticos são limitados, por razões práticas se não teóricas, trabalhar com camundongos e organismos menores (vermes, mosca da fruta drosófila, bactéria e fungo).Além disso, fenômenos biológicos não são causados por genes, mas por proteínas. Ao manipular genes ao invés de proteínas, conduziremos procedimentos “substitutos” aos fenômenos que desejamos explicar. Por isso, métodos genéticos provavelmente não substituirão os farmacológicos em absoluto.

Certas técnicas genéticas não têm base protéica. Exemplos são “linkage mapping” e a criação de animais trangênicos. A comparação de seqüências genéticas nos informa sobre proteína, fato que não podemos aprender estudando proteínas diretamente. Pesquisando mudanças em seqüências de nucleotídeos em organismos relacionados podemos esclarecer relações entre esses organismos e sugerir relações funcionais. Finalmente, a genética pode fornecer novas alternativas a terapia da dor. Métodos genéticos podem permitir agentes terapêuticos interagirem com DNA ou RNAm ao invés de proteína, o que pode permitir que células sirvam como fábricas de drogas, e podem capacitar a correção de erros genéticos que predispõem a dor.

Suscetibilidade Genética a Dor

A segunda pergunta que a genética da dor levanta é se há diferenças individuais na suscetibilidade a dor. Que extensão o traço herdado explica porque uma pessoa pode ter dor intensa enquanto outra sob o mesmo estímulo ou injúria não tem.Genes de suscetibilidade a dor são genes que afetam a variabilidade na resposta a dor. Raras mutações de qualquer gene relevante ao processamento da dor pode produzir doença dolorosa ou resposta alterada a dor, mas é somente o subgrupo de genes polimórficos que pode explicar tanto a variabilidade dentro de uma faixa normal de sensibilidade e predispor a dor exagerada em um evento de doenças relacionadas a dor. Diferente de raras mutações que normalmente atingem, genes individuais, o polimorfismo que controla a suscetibilidade a dor são provavelmente complexos e multigênicos, com cada alelo produzindo uma modesta contribuição no fenótipo da dor. Suscetibilidade genética a dor, enfocando em diferenças entre indivíduos propensos e resistentes a dor, detêm poder único para a descoberta. Especificamente, a procura por diferenças relevantes não requer o conhecimento detalhado do sistema de processamento da dor. Assim, pode nos conduzir a proteínas que nunca foram relacionadas a dor, abrindo novos e inesperados capítulos na fisiologia da dor.

Todos humanos têm os mesmos grupos de genes, mas nós diferimos nos alelos específicos que carregamos para alguns genes.Essas diferenças nos alelos que herdamos de nossos pais são responsáveis por variabilidade individual no fenótipo, incluindo fenótipo de dor. Diferenças em alelos algumas vezes incluem porções significantes de uma seqüência genética de bases nucleotídicas. Mas é muito mais frequente, as diferenças pontuais, mudança em um único par de base de nucleotídeo, A para C. Esse tipo de variabilidade é conhecida como polimorfismo de nucleotídeo único “PNU”. O PNU , pode resultar em : (1) um prematuro bloqueio da proteína, causanda em uma incapacidade de função; (2) uma mudança de um aminoácido em uma proteína, algumas vezes com catastróficas e outras sutis transformações funcionais; ou (3) trancrição de proteínas idênticas mas com quantidades maiores ou menores. Trabalhos sugerem que a última conseqüência é mais comum 8.

Suscetibilidade genética a dor tem particular importância para o estudo de dor, dado o alto grau de variabilidade interindividual entre humanos e sua sensibilidade diária a estímulos nocivos, em sua propensão para desenvolver síndromes dolorosas crônicas, e em suas respostas a modalidades analgésicas. Por exemplo, tem se estimado que menos de 15% dos pacientes que sofrem de grandes injúrias em um nervo periférico desenvolverão síndromes dolorosas crônicas (sherman 1996). Por que nem todos desenvolvem? O desenvolvimento de síndrome dolorosa crônica depende somente de particuilaridades da injúria, peculariedades do paciente, ou ambas? Se ambas, qual a importância entre elas?

Suscetibilidade a Dor Versus Suscetibilidade a Doença

Existe evidências de que genes que predispõe a condições específicas cuja característica primeira é a dor, como a enxaqueca, e também de genes que torna indivíduos mais suscetíveis a doenças que podem danificar nervos e outros tecidos e consequentemente conduzir ao desenvolvimento de dor crônica . Exemplos como, diabetes melitus, herpes zoster, neuropatias hereditárias desmielinizantes, câncer, anemia falciforme.

Existe evidências de que genes que predispõe a condições específicas cuja característica primeira é a dor, como a enxaqueca, e também de genes que torna indivíduos mais suscetíveis a doenças que podem danificar nervos e outros tecidos e consequentemente conduzir ao desenvolvimento de dor crônica . Exemplos como, diabetes melitus, herpes zoster, neuropatias hereditárias desmielinizantes, câncer, anemia falciforme.

Pofimorfismo Genético e Dor

Muitos poliformismo de um único nucleotídeo PNU que afetam a percepção da dor tem sido estudada. Possivelmente a PNU melhor caracterizada está presente na COMT, o gene que codifica a enzima catecol-O-metiltransferase (COMT). A COMT media a inativação de catecolaminas, incluindo dopamina, adrenalina e noradrenalina, e a reduzida atividade enzimática da COMT parece provocar um aumento na sensibilidade dolorosa e somação temporal da dor 10. O polimorfismo funcional da COMT, conhecido como G472A ou COMT Val158Met, provoca a substituição da valina por uma metionina na posição do aminoácido 158. Essa troca de aminoácido reduz a atividade da COMT de 3 a 4 vezes. O mecanismo exato que explica o que essa alteração provoca ainda está para ser definido. No entanto, Zubieta e cols11 proporam que a depleção de encefalinas devido os elevados níveis de dopamina, conduzem a um “up-regulation” dos receptores opióides µ e a sensibilidade aumentada para estímulos nociceptivos temporalmente integrados. Além disso, metabolismo diminuído da adrenalina (devido a diminuída atividade da COMT) pode aumentar dor através da estimulação de receptores beta 2/3 adrenérgicos, já que dor induzida por inibição farmacológica da COMT é bloqueada pela combinação de antagonistas dos recetores beta 2/3 13;.

O mais comum PNU do gene OPRM1, o gene que codifica o receptor de opióide µ, consiste na substitui cão do aminoácido aspargina pelo aspartato na posição 40 do N-terminal extracelular do receptor de opióide µ (ROM). Isso resulta na perda de um alvo de N-glicosilação (um de cinco) dentro desta região do ROM. As conseqüências funcionais deste PNU tem sido investigado em níveis celular e clínico. No contexto celular há vários estudos conflitantes. Em nível clínico trabalhos indicam que os portadores da mutação G118 ROM, quando comparados aos portadores homozigotos do alelo A118, têm diminuída resposta clínica ao opióide, tanto por morfina como aos metabólitos ativos, menor incidência de náusea e vómito induzido por opióide, bem como aumentada resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ao antagonismo da naloxona13,14. No entanto em um estudo em pacientes com dor aguda e crônica, os portadores do alelo G118 ROM demonstraram um efeito protetor contra dor crônica e provável alteração da resposta dos analgésicos opióides nesses pacientes15.

Farmacogenética©tica

As polimórficas enzimas do citocromo P 450 metabolizam numerosas drogas e exibem considerável variabilidade interindividual em sua atividade catalítica. Alterações em bases críticas ou deleções resultam em RNAm e proteínas defeituosas com conseqüências para sua capacidade metabólica. Mais do que 80 distintas variações alélicas para CYP2D6 são conhecidas, o que conduzem a um amplo espectro de capacidade metabólica e diversidade de fenótipos nas populações.

A variabilidade genética da capacidade metabólica da CYP2D6 é de importância clínica, pois aproximadamente 8-10% da população Caucasiana é afetada pelo traço autossômico recessivo de alelos não funcionais, caracterizado pela deficiente hidroxilação de diversas classes de drogas comumente usada, como beta-bloqueadores, anti-arrítimicos, antidepressivos, neurolépticos e analgésicos 16. Assim, indivíduos que são homozigotos para essa variante pouco metabolizadora do citocromo tem aumentado risco de sofrerem efeitos adversos devido a overdose da droga ou falha terapêutica devido ao pobre metabolismo da prodroga para o metabólito ativo (codeína e tramadol) 17,18.

Duplicação ou multiduplicação do gene CYP2D6 está relacionado a um metabolismo ultrarápido de substratos. Esses ultra rápido metabolizadores tem aumento significante da atividade enzimática resultando em subterapêuticos níveis séricos de seus substratos. Assim, efeitos terapêuticos não podem ser obtidos de doses convencionais em 3-5 % da população Caucasiana por serem ultra rápido metabolizadores, tal variação acomete 0,5% na população asiática e 29% na população da Arábia Saudita e Etiópia 16-20.

Variações genéticas que alteram a efetividade das drogas analgésicas têm sido identificadas. Em particular, o polimorfismo das enzimas do citocromo P 450, que desempenham uma função chave no metabolismo de muitas drogas, pode afetar a eficácia de opióides e antiinflamatórios não hormonais. A atividade reduzida de citocromos podem tanto reduzir ou aumentar a eficácia analgésica, dependendo das atividades dos metabólitos da droga original. Por exemplo, um metabólito do opióide tramadol, O-desmetiltramadol, é um agonista opióide mi mais potente que o tramadol, assim indivíduos que metabolizam pouco o tramadol apresentam analgesia reduzida, a despeito do aumento da meia-vida do tramadol. Metabolismo alterado do tramadol está ligado ao polimorfismo no gene que codifica o citocromo P450 2D6 (CYP2D6), que está associado com a reduzida efetividade desse analgésico 21

Codeína é uma pró-droga que exibe 200 vezes menor afinidade a ao ROM que a morfina. A O-demetilação da codeína em metabólito ativo morfina depende da atividade da CYP2D6, que apresenta relativa deficiência em pobre metabolizadores. Existe grande variação interindividual na eficácia da codeína, com aproximadamente 10% da população Caucasiana tendo pouco ou nenhum benefício. Por outro lado, indivíduos portadores de uma duplicação ou multiduplicação do gene pode experimentar exagerados efeitos metabólicos em resposta a doses regulares de codeína 22

Tabela 1. PNU que podem afetar a sensibilidade humana a dor 21

Gene Proteína Mutação Fenótipo
GCH1 GTP ciclohidrolase Múltiplas PNU Analgesia parcial
COMT Catecol-O-Metiltransferase Múltiplas PNU Aumentada/diminuída sensibilidade a dor
OPRM1 Receptor opióide µ1 Múltiplas PNU Diminuída sensibilidade a dor, analgesia opióide diminuída
OPRD1 Receptor opióide δ Múltiplas PNU Aumentada/diminuída sensibilidade a dor
MC1R Receptor melanocortina 1 PNU Analgesia parcial, resposta analgésica aumentada
TRPA1 Receptor transitório potencial A1 Múltiplas PNU Aumentada sensibilidade a dor
TRPV1 Receptor transitório potencial V1 PNU Diminuída sensibilidade a dor
CYP2D6 Citocromo P450 2D6 Múltiplas PNU Eficácia analgésica alterada
ABCB1 Ligante ATP, B1 PNU Sensibilidade a morfina alterada
FAAH Ácido graxo amida hidroxilase Múltiplas PNU Sensibilidade aumentada a dor

Antiinflamatórios não esteroidais como diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam são metabolizados pela CYP2C9. Entre 1 e 3 % dos Caucasianos são pobre metabolizadores com deficiência na atividade da enzima. A redução mais do que duas vezes do clearance após tomada oral de celecoxibe foi observado em portadores homozigotos de CYP2C9*3 comparado com portadores do genótipo constitutivo CYP2C9*/1. Homozigotos para o alelo CYP2D9*3 terão aumentado a exposição ao celecoxibe com extensa acumulação deste inibidor da cicloxigenase 2 no sangue e nos tecidos. Não se sabe se aumentará a eficácia da droga ou a incidência de efeitos adversos22.

Tabela2. Frequência de variações dos alelos CYP2D6 (%) em diferente populações étnicas 22

Alelos variantes Função Enzima Caucasiano(%) Asiático (%) Negro-Africano (%) Etíope, Arabe Saudita (%)
*1xN, *2xN Duplicação gene: aumento da atividade enzimática 1-5 0-2 2 10-29
*4 Defeito de edição: inatividade enzimática 12-21 1 2 1-4
*5 Deleção: ausência da enzim 2-7 6 4 1-3
*10 Enzima instável 1-2 41-51 6 3-9
*17 Afinidade reduzida ao substrato 0 0 20-35 3-9
*41 Baixa expressão protéica, função prejudicada 8,4 2,6    

Afecções Humanas Hereditárias Relacionadas a Dor

Estudos de hereditariedade utilizando testes sensoriais em irmão gêmeos podem identificar a importância da contribuição genética nos fenótipos de dor, e os estudos de associação de PNU tem correlacionado um número de genes que provocam comportamento doloroso alterado (ver tabela 1). Por outro lado, algumas doenças raras recessivas presentes em sociedades que praticam casamento consaguíneo conduzem a alteração do limiar da dor e os genes que causam tais condições são de grande importância. Perda seletiva de neurônios periféricos é uma característica importante de muitas síndromes de insensibilidade a dor. As neuropatias sensitivas e autonômicas hereditárias HSAN 1-4 são exemplos de síndromes em que a sensibilidade a dor está diminuída, e outros déficits sensoriais também estão presentes. A tabela 3 resume as condições dolorosas hereditárias conhecidas até o momento.

Tabela 3. Afecções Hereditárias relacionadas a Dor21

Síndrome Gene Afetado Perda Celular Fenótipo
HSAN-1 Mutações mis-senso autossômica dominante em serina palmitoiltransferase cadeia longa subunidade de base 1 (SPTLC1) Morte apoptótica de células sensitivas e outros neurônios Insensibilidade a dor e calor
HSAN-2 Mutações mis-senso em proteína cinase PRKWNK1 Perda células sensitivas Perda de todas as sensibilidades
HSAN-3 (Desautonomia familiar Defeito de edição na proteína IkbKAP Falha no desenvolvimento do neurônio sensitivo Ausência de dor
HSAN-4 Perda da função TrkA do receptor NGF Perda da maioria dos neurônios sensitivos de pequeno calibre Insensibilidade congênita a dor
Síndrome do pé mutilado Subunidade δ do gene Cct4 Perda de nociceptores Ulceração e perda de sensibilidade a dor
Eritermalgia Mutações pontuais no canal de sódio Nav1.7 Aumento da excitabilidade Inflamação crônica
Dor paroxística extrema Mutações pontuais no canal de sódio Nav1.7 Perda de inativação Dor intensa induzida mecanicamente
Insensibilidade a dor Mutações mis-senso no Nav1.7   Insensibilidade completa a dor aguda

Referências Bibliográficas

Pesquisas no tratamento da dor tem revelado diversas variações genômicas influenciando a sensibilidade a dor, suscetibilidade a síndromes dolorosas crônicas e ao tratamento farmacológico da dor. Desenvolvimentos futuros devem enfocar na transformação dessas descobertas em atividades para prática clínica diária.

Conclusão
  • 1 - Mogil JS, Devor M. Introduction to Pain Genetics. Chapter 1 in The Genetics of Pain vol 28;pp 1-20. Progress in Pain Research and Management. Ed. Jeffrey S. Mogil, 2004 ISAP Press.

  • 2 - Fisher RA. The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance. Trans R Soc Edinburgh 1918; 52:399-433.

  • 3 - Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids. Nature 1953; 171:737-8.

  • 4 - Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 1977; 74:5463-7.

  • 5 - Mullis KB, Faloona FA. Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction. Meth Enzimol 1987; 155:335-50.

  • 6 - Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Quantitative monitoring of gene expressionpatterns with a complimentary DNA microarray. Science 1995; 270:467-70.

  • 7 - Lander ES, Linton LM, Birren B, e cols. Initial sequencing and analysis of the human genome . Nature 2001; 409:860-921.

  • 8 - Yan H, Yuan W. Velculescu VE, e cols. Allelic variation in human gene expresión. Science 2002; 297:1143.

  • 9 - Evans WE, Johnson JA. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001;2:9-39.

  • 10 - Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, Bhalang K, Sigurdsson A, et al. (2005) Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet 14: 135–143.

  • 11 - Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, et al. (2003) COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science 299: 1240–1243.

  • 12 - Nackley AG, Tan KS, Fecho K, Flood P, Diatchenko L, et al. (2007) Catechol- O-methyltransferase inhibition increases pain sensitivity through activation of

  • 13 - Lotsch J, Skarke C, Liefhold J, Geisslinger G. Genetic predictors of the clinical response to opioid analgesics: clinical utility and future perspectives. Clin Pharmacokinet 2004;43:983–1013.

  • 14 - Lotsch J, Geisslinger G. Are mu-opioid receptor polymorphisms important for clinical opioid therapy? Trends Mol Med 2005;11:82–9.

  • 15 - Janicki PK, Schuler G, Francis D, Bohr A, Gordin V, et al. (2006) A genetic association study of the functional A118G polymorphism of the human muopioid receptor gene in patients with acute and chronic pain. Anesth Analg 103: 1011–1017.

  • 16 - Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 1997; 60:284–295.

  • 17 - Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 1999; 20:342–349.

  • 18 - Raimundo S, Toscano C, Klein K, et al. A novel intronic mutation, 2988G>A, with high predictivity for impaired function of cytochrome P450 2D6 in white subjects. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:128–138.

  • 19 - Stamer UM, Lehnen K, Ho¨ thker F, et al. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003; 105:231–238.

  • 20 - Wang G, Zhang H, He F, Fang X. Effect of the CYP2D6_10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese population. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62:927–931.

  • 21 - Foulkes T, Wood JN. Pain Genes review. PLoS Genetics 2008;4(7): 1-9.

  • 22 - Stamer UM, Stuber F. Genetic factors in pain and its treatment. Curr Opin Anaesthesiol. 2007 Oct;20(5):478-84.

Autor Roberto de Oliveira Rocha, publicado na Revista Pratica Hospitalar (www.praticahospitalar.com.br) em outubro de 2008.